Гормонорезистентный рак предстательной железы

Содержание
  1. Почему рак простаты становится гормонорезистентным
  2. Как лечить гормононечувствительный рак простаты
  3. Методы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы
  4. Костные метастазы
  5. Негормональная терапия (цитотоксические препараты)
  6. Эстрамустин
  7. Митоксантрон
  8. Сурамин
  9. Доцетаксел
  10. Доцетаксел
  11. Патофизиологические механизмы гормоноризистентности при раке предстательной железы
  12. Перспектива применения антиандрогенных препаратов
  13. Абиратерона ацетат
  14. Абиратерона ацетат
  15. Абиратерона ацетат
  16. Абиратерона ацетат
  17. Абиратерона ацетат
  18. Абиратерона ацетат
  19. Абиратерона ацетат
  20. Абиратерона ацетат
  21. Абиратерона ацетат
  22. Абиратерона ацетат
  23. Абиратерона ацетат
  24. Абиратерона ацетат
  25. Абиратерона ацетат
  26. Абиратерона ацетат
  27. Абиратерона ацетат
  28. Абиратерона ацетат
  29. Абиратерона ацетат
  30. Абиратерона ацетат
  31. Абиратерона ацетат
  32. Абиратерона ацетат
  33. Абиратерона ацетат
  34. Абиратерона ацетат
  35. Абиратерона ацетат
  36. Абиратерона ацетат
  37. Абиратерона ацетат
  38. Абиратерона ацетат
  39. Абиратерона ацетат
  40. Абиратерона ацетат
  41. Абиратерона ацетат
  42. Абиратерона ацетат
  43. Абиратерона ацетат
  44. Абиратерона ацетат
  45. Абиратерона ацетат
  46. Абиратерона ацетат
  47. Абиратерона ацетат
  48. Абиратерона ацетат
  49. Абиратерона ацетат
  50. Абиратерона ацетат
  51. Абиратерона ацетат
  52. Абиратерона ацетат
  53. Абиратерона ацетат
  54. Абиратерона ацетат
  55. Абиратерона ацетат
  56. Абиратерона ацетат
  57. Абиратерона ацетат
  58. Абиратерона ацетат
  59. Абиратерона ацетат
  60. Абиратерона ацетат
  61. Абиратерона ацетат
  62. Абиратерона ацетат
  63. Абиратерона ацетат
  64. Абиратерона ацетат
  65. Абиратерона ацетат
  66. Абиратерона ацетат
  67. Абиратерона ацетат
  68. Абиратерона ацетат
  69. Абиратерона ацетат
  70. Абиратерона ацетат
  71. Абиратерона ацетат
  72. Абиратерона ацетат
  73. Абиратерона ацетат
  74. Абиратерона ацетат
  75. Абиратерона ацетат
  76. Абиратерона ацетат
  77. Абиратерона ацетат
  78. Абиратерона ацетат
  79. Абиратерона ацетат
  80. Абиратерона ацетат
  81. Абиратерона ацетат
  82. Абиратерона ацетат
  83. Абиратерона ацетат
  84. Абиратерона ацетат
  85. Абиратерона ацетат
  86. Абиратерона ацетат
  87. Абиратерона ацетат
  88. Абиратерона ацетат
  89. Абиратерона ацетат
  90. Абиратерона ацетат
  91. Абиратерона ацетат
  92. Абиратерона ацетат
  93. Абиратерона ацетат
  94. Абиратерона ацетат
  95. Абиратерона ацетат
  96. Абиратерона ацетат
  97. Абиратерона ацетат
  98. Абиратерона ацетат
  99. Абиратерона ацетат
  100. Абиратерона ацетат
  101. Абиратерона ацетат
  102. Абиратерона ацетат

Почему рак простаты становится гормонорезистентным

Гормонорефрактерный рак предстательной железы диагностируют в том случае, когда онкология продолжает прогрессировать в течение 12-18 месяцев, несмотря на низкий уровень тестостерона в крови.

Европейская ассоциация онкологов разработала критерии оценки заболевания:

  • Кастрационный уровень содержания тестостерона в крови 1,7 нг/моль.
  • Последовательное повышение ПСА с интервалом не более 7 дней и дифференцированным 50% увеличением уровня простат специфического антигена на 50%.
  • Устойчивая прогрессия ПСА, несмотря на применение различных тактик гормонотерапии.

Один из характерных признаков заболевания – уровень простат антигена в крови. Появление инструментальных видов исследований, позволяющих

сделало диагностику более достоверной. Уровень антигена при гормон-независимом раке простаты постоянно растет, даже несмотря на полную андрогенную блокаду.

Гормонально-резистивный рак простаты и кастрационнорефрактерный подвид – это два разных заболевания со схожими клиническими проявлениями и симптоматикой. Нередко, эти два понятия смешивают между собой. На самом деле, за названиями скрывается следующее:

  • Гормонально-резистивный или гормонорезистентный — опухоль, активно увеличивающаяся в размерах, имеющая агрессивный характер. Рост продолжается, несмотря на использование различных тактик гормонотерапии.
  • Кастрационнорефрактерный — этот вид рака можно лечить второй линией терапии: полной андрогенной блокадой, хирургической и химической кастрацией.

Второй тип онкологии поддается терапии, первый нет. Гормонорезистентный рак имеет низкий порог выживаемости. Прогнозируемое продолжение жизни всего 2-3 года.

Переход с гормонозависимого в гормонорезистентный рак происходит по причине привыкания железы и организма к андрогенам и блокаторам тестостерона. Даже при правильно назначенной терапии существует высокая вероятность развития опухоли, устойчивой к приему медикаментозных средств.

Как лечить гормононечувствительный рак простаты

Лечение гормонорефрактерного рака предстательной железы в отличие от резистивного подвида возможно, хотя и представляет некоторые сложности. Продолжают андрогенную блокаду. При достижении первичной гормонорезистентности назначают химиотерапию, рекомендуют проведение современных альтернативных методик.

Были разработаны схемы терапии, подбираемые по нескольким основным критериям:

  • Устойчивость пациента к первой линии лечения.
  • Выполнение полной андрогенной блокады.
  • Индивидуальные особенности пациента.

Исходя из трех критериев отбора, лечащий врач подберет гормональную терапию, подходящую для каждого пациента в отдельности.

Длительность гормонотерапии перед развитием кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы составляет 12-18 месяцев. Неизменно наступает прогрессирование опухолевого процесса. Исследования показали, что причина привыкания онкологии к назначаемой медикаментозной блокаде скрывается в самих раковых клетках, состоящих из трех видов:

  1. Требующих для развития и существования андрогенной стимуляции.
  2. Не погибающих при отсутствии андрогенов, но перестающих активно размножаться.
  3. Не требующих тестостерона для существования и роста.

Первая линия лечения гормононечувствительного рака простаты направлена на 1-2 группу клеток. Через время наступает устойчивость онкозаболевания к медикаментозной терапии. Подавление 1-2 группы тканей приводит к развитию раковой опухоли, состоящей исключительно из клеток, не требующих гормонов для роста и выживаемости.

Онкозаболевание для формирования перестает нуждаться в тестостероне. Развивается вторичная гормонорезистентность. На этом этапе гормонотерапия становится полностью неэффективной. Назначается химия.

Рефрактерный рак поддается первой и второй линии гормонотерапии, резистивный требует применение альтернативных методик лечения.

Раньше считалось,

, по причине своей низкой эффективности, существенно уступает другим методикам лечения раковых заболеваний. На данный момент были разработаны препараты, способные существенно облегчить состояние пациента, улучшить качество его жизни.

Несмотря на эффективность современной химиотерапии, пациенту оказывается исключительно паллиативное лечение, полного исцеления от онкозаболевания не наступает. Критерием эффективности считается продление жизни на 2-3 года.

Последние достижения в лечении позволили использовать в борьбе с онкозаболеванием собственную иммунную систему пациента. В Израильских клиниках был разработан метод использования вакцины против рака, не имеющий аналогов в мире.

Иммунотерапия практически не имеет побочных эффектов и отличается хорошей результативностью.

Методика проводится следующим образом:

  • Берется забор крови у пациента.
  • Клетки очищаются и обрабатываются синтетическими составами.
  • Видоизмененная кровь вводится обратно, провоцируя борьбу с раковыми клетками.

Иммунотерапия в Израиле уже перестала быть экспериментальным лечением и входит в курс терапии крупнейших клиник. В России методика не применяется.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы развивается, несмотря на тщательное планирование стратегии лечения и грамотно назначенный прием медикаментов. Причин этому несколько:

  • Сроки возникновения гормонорезистентности оставляют всего 12-18 месяцев.
  • Около 30% пациентов отказываются от проведения полной андрогенной блокады (орхиэктомия гормонотерапия).
  • Малая эффективность традиционных препаратов, относящихся к первой линии лечения.
  • Недостаток гибкости в назначаемой терапии.

Схема современных методов лечения гормонорезистентного рака простаты, практикуемая в крупнейших клиниках Израиля, состоит в индивидуальном подборе лекарственных средств и постоянной корректировке назначаемых препаратов. Проводятся тесты с целью выявить привыкание раковой опухоли к воздействию медикаментов.

Выбор тактики лечения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы связан в первую очередь с состоянием пациента и клиническими проявлениями злокачественных тканей. Только после полного обследования больного можно подобрать соответствующий вид лечения, включая современные методы борьбы с онкозаболеваниями.

Распространенность гормонорезистентного рака среди взрослого мужского населения (после 50 лет) занимает первое место. По мере старения организма, вероятность развития патологии увеличивается до 60-75%, что делает этот вид онкологии одним из самых опасных в мире.

Методы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы

Считают, что резистентность к ГТ рано или поздно развивается у любой опухоли, однако не все больные доживают до этого момента. Переход к гормонорезистентному раку клинически характеризуется нарастанием содержания ПСА и прогрессированием заболевания на фоне проводимой ГТ. В такой ситуации необходимо скорректировать проводимую гормонотерапию или перейти к следующей линии препаратов.

Обнадеживающие результаты применения альтернативных схем лечения были получены в ходе клинических исследований II фазы, в которых применяли пегилированный доксорубицин, комбинацию паклитаксела, карбоплатина и эстрамустина, комбинацию винбластина, доксорубицина и радионуклидов и комбинацию доцетаксела и митоксантрона.

Внутривенное применение циклофосфамида было изучено в ходе многих исследований. Однако сейчас большой интерес вызывает возможность приема циклофосфамида внутрь. Такой метод менее токсичен, чем внутривенное введение, и может оказаться более эффективным. Исследование по применению пероральных циклофосфамида и этопозида у 20 пациентов дало обнадеживающие результаты.

Гормонорезистентный рак предстательной железы

Цисплатин и карбоплатин используют в лечении РПЖ как самостоятельные препараты. Однако исследования in vitro показали, что их можно применять в комбинации с зтопозидом или паклитакселом при лечении опухолей других локализаций, например рака легких и яичников. Поскольку при использовании эстрамустина в комбинации с этими препаратами также наблюдают взаимоусиливающее действие, в данный момент исследуют возможность комбинированного применения этих трех препаратов на практике.

Комбинация эстрамустина, этонозида и цисплатина (или карбоплатина) эффективна при низкодифференцированном ГРПЖ. Лечение комбинацией эстрамустина, этопозида и паклитаксела также дало положительные результаты.

Возможности применения вакцин при лечении рака предстательной железы изучали долгое время, но достичь обнадеживающих результатов не удавалось. Недавнее крупное исследование III фазы (n=500) подтвердило результаты предыдущего исследования III фазы, которые продемонстрировали улучшение показателей ОВ, не связанные с концентрацией ПСА или временем до рецидива.

В первом исследовании III фазы участвовали 127 больных ГРПЖ, которых рандомизированно распределили на группу лечения препаратом sipuleucel-T (provenge) и группу плацебо. Главная цель (увеличение времени до рецидива) не была достигнута, но значительно увеличилась ОВ (OP 1,7), что доказало целесообразность данного подхода и привело к следующему исследованию с участием 500 больных, главной целью которого было улучшение показателей ОВ.

Это исследование также показало статистическое улучшение (25,8 мес по сравнению с 21,7 мес, ОР 0,77; р=0,03). Это единственные положительные результаты для вакцин после результатов исследования вакцины tricom (prostvac). Однако это позволяет утверждать, что вакцинацию при лечении рака можно будет применять в будущем, на что указывает, помимо всего прочего, хорошая переносимость препаратов (нежелательные явления III степени отсутствовали совсем, зарегистрированы лишь незначительные нежелательные явления I и II степени).

Костные метастазы

При РПЖ метастазы чаще всего образуются в костях, что становится достаточным обоснованием для исследования препаратов, способных защитить кости от образования в них метастатических опухолей. Помимо золедроновой кислоты и денозумаба, существуют и другие перспективные препараты, действие которых направлено на эндотелии-1.

Первый из этих препаратов (атразентан) демонстрировал явное наличие биологического ответа, но клинические результаты вызывали сомнения, возможно, в результате неправильной организации исследования. Однако целесообразность применения этих препаратов была доказана, и в данный момент разрабатывают препараты блокаторы II поколения, которые уже успешно миновали II фазу исследований и проходят III фазу с участием больных ГРПЖ без метастазов ({amp}gt;1000 больных), с метастазами ({amp}gt;500 больных) и принимающих доцетаксел ({amp}gt;1000 больных).

Поскольку у всех больных ГРПЖ, прошедших химиотерапию на базе доцетаксела, через 6-8 мес развивался рецидив, проходит много клинических исследований, посвященных спасительной химиотерапии. По их результатам стало возможным определить наиболее приемлемые методы лечения: прерывистая химиотерапия с использованием доцетаксела, молекулярно-направленная терапия и вторая линия терапии с использованием сатраплатина.

В нескольких группах применяли прерывистую терарию доцетакселом у больных, продемонстрировавших положительный ответ на первую линию терапии доцетакселом. В общем снижение содержания ПСА происходит приблизительно у 60% пациентов со средним временем до рецидива около 6 мес, тогда как уровень токсичности лечения минимален и соизмерим с уровнем токсичности первой линии терапии доцетакселом.

Друтй подход, предложенный недавно, — молекулярно-направленная терапия, но он требует проведения дополнительных исследований с участием большего количества пациентов. Платиносодержащие схемы химиотерапии уже исследованы в группах пациентов с ГРПЖ. Хотя препарат платины сатраплатин продемонстрировал свою эффективность в лечении ГРПЖ и в ходе клинических исследований были получены определенные положительные результаты, он не был зарегистрирован FDA в 2008 г.

Многие из новых препаратов, нанример бевацизумаб (исследование САГВ 90401, III фаза), облимерсен (исследование EORTC 30021, III фаза), а также вакцина G-Vax, проходят исследования III фазы. Однако исследование G-Vax было преждевременно остановлено из-за намного более высокого уровня смертности в исследуемой группе по сравнению с группой, получающей доцетаксел.

Недавно были получены положительные результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы, проводимого для сравнения терапевтического эффекта производных таксана, кабазитаксела в совокупности с преднизолоном и митоксантрона в совокупности с преднизолоном, у 755 больных ГРПЖ, у которых случился рецидив после или во время химиотерапии с применением доцетаксела.

Больные прошли максимум по 10 циклов терапии кабазитакселом (в дозе 25 мг/м2) и митоксантроном (12 мг/м2). В обеих группах пациенты, помимо основного препарата, принимали 10 мг преднизолона ежедневно на протяжении всего срока терапии. Основной целью исследования было улучшение показателей ОВ, вторичными целями — улучшение показателей времени до рецидива, результатов и безопасности лечения.

В группе лечения кабазитакселом отмечено значительное увеличение времени до рецидива (2,8 против 1,4 мес; р {amp}lt;0,0001), а также объективное улучшение показателей эффективности терапии в соответствии с критериями RECIST (14,4 против 4,4%; р {amp}lt;0,005) и уровня ПСА (39,2 против 17,8%; р {amp}lt;0,0002). Связанные с лечением побочные эффекты III-IV степени по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) намного чаще проявлялись в группе терапии кабазитакселом, среди них, в частности, гематологическая (68,2 против 47,3%; р{amp}lt;0,0002) и негематологическая (57,4 против 39,8%; р {amp}lt;0,0002).

В соответствии с положительными результатами данного рандомизированного клинического исследования III фазы (уровень достоверности 1) кабаpитакcел можно применять при лечении рецидивного ГРПЖ после терапии на основе достаксела.

ur_t1-10.jpg

Несмотря на разнообразие проводимых неследований, для постоянно растущего количества больных ГРПЖ необходимы разработка и адаптация новых стратегий, ведущей из которых остается лекарственная терапия.

1. Симптоматический эффект гормональных препаратов, стабилизация заболевания на фоне их приема максимум па 2-4 мес.

2. Возможности применения гормонотерапии преимущественно в комбинациях с химиопрепаратами, из которых наиболее активными в настоящее время являются таксаны, в частности доцетаксел. В последнее время вновь возрос интерес к эстрогенам как виду терапии ГРПЖ.

3. Эффективность применения химиопрепаратов как в режиме монотерапии, так и в комбинации. По сравнению с режимами лечения, используемыми в 80-е и 90-е годы XX века, новые препараты выводят химиотерапию на одно из ведущих мест в лечении ГРПЖ. Эти режимы демонстрируют ответ по ПСА как основному маркеру заболевания, ответ со стороны «измеряемого заболевания» — то есть стабилизацию или регрессию процесса по пораженным лимфатическим узлам, другим участкам метастазирования в паренхиматозные органы и мягкие ткани.

Современные химические агенты увеличивают время ОВ. Следует отметить как менее существенный фактор — период до прогрессирования заболевания на фоне лечения. Это обусловлено тем, что зачастую при минимальном времени до прогрессирования происходит значительное увеличение ОВ.

Важен также положительный эффект со стороны вовлеченных в патологический процесс костных тканей, что проявляется снижением накопления реитгепфармпрепарата при сцинтиграфическом исследовании костей и, что самое главное для этой категории больных, — снижением градации боли. В свою очередь, данные эффекты повышают качество жизни больного, что при паллиативной направленности проводимого лечения играет немаловажную роль. В РФ в настоящее время основным методом лечения ГРПЖ остается цитотоксическая терапия.

Однако ни один из существующих режимов не показал преимущества в ОВ и продолжительности жизни больных ГРПЖ. Таким образом, поиск и разработка наиболее эффективной схемы лечения ГРПЖ остается на сегодняшний день одной из актуальных задач, стоящих перед онкологами и урологами.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев

Опубликовал Константин Моканов

Негормональная терапия (цитотоксические препараты)

ur_t1-6.jpg

Существует несколько проверенных на практике методов химиотерапии для лечения метастатического ГРПЖ. Проводятся многочисленные исследования разнообразных подходов к лечению с участием всех известных биологических механизмов. Значительное улучшение медианы выживаемости (приблизительно на 2 мес) наблюдали у пациентов, проходивших курс химиотерапии с применением доцетаксела, по сравнению с теми, кто проходил терапию с применением митоксантропа и преднизолона.

Во время исследований SWOG 99-16 уменьшение болевого синдрома было одинаковым в обеих группах, хотя побочные эффекты отмечали значительно чаще у пациентов, принимающих доцетаксел, чем у тех, кто принимал митоксантрон. Результаты III фазы рандомизированных исследований химиотерапии ГРПЖ приведены в табл. 1-7.

Таблица 1-7. Изменения содержания простатоспецифического антигена, среднее время выживания до развития рецидива и уменьшение болевого синдрома в крупном рандомизированном исследовании III фазы с применением химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы

Примечание: *р {amp}lt;0,000; **р=0,001; ***р=0,01; ****р {amp}lt;0,03.

Время назначения химиотерапии при метастатическом ГРПЖ может быть разным. Пациентам с ярко выраженными симптомами рекомендуют начинать ее немедленно. Для пациентов с отсутствием симптоматики сложно определить время назначения терапии, поэтому необходимо рассматривать каждый случай индивидуально.

Было описано несколько отрицательных прогностических факторов, например концентрация ПСА {amp}gt;100 нг/мл, время удвоения содержания ПСА менее 55 дней либо наличие висцеральных метастазов во внутренние органы. На основании исследований TAX 327, проводимых на группе пациентов, недавно была с большей точностью определена группа повышенного риска развития заболевания.

Среди прогностических факторов отмечены метастазы во внутренние органы, боль, анемия (содержание гемоглобина {amp}lt; 130 г/л), ухудшение результагов остеосцинтиграфии и прохождение терапии эстрамустином перед началом терапии доцетаксслом. Больные были распределены на три группы: низкая вероятность развития болезни (0-1 фактор), средняя (2 фактора) и высокая (3-4 фактора), в соответствии с которыми были выделены три различные медианы ОВ — 25,7; 18,7 и 12,8 мес соответственно.

Кроме того, два независимых исследования показали, что содержание С-реактивного белка {amp}lt;8 мг/л (относительный риск (ОР) 2,96) может указывать на возможность улучшения показателей выживаемости. Возраст сам но себе не является противопоказанием к проведению химиотерапии.

Эстрамустин

Химиотерапевтические препараты в лечении ГРПЖ традиционно рассматривали как оказывающие небольшой эффект или же не влияющие на течение заболевания. В 1985 г. Eisenberger с соавт. провели обзор 17 рандомизированных клинических исследований, включающих 1464 пациента, пролеченных химиопрепаратами. Общая частота ответа среди этих больных составила 4,5%.

Позже, в 1993 г. Yagoda и Petrylak оценили эффективность 26 исследований, проведенных за период с 1987 по 1991 г. В данном обзоре общая частота ответа составила 8.7%. Последующие исследования с новыми химиопрепаратами показали, что их применение способно повысить частоту ответа, они относительно безопасны и могут стать в дальнейшем более эффективным.

Эстрамустин — гормоноцитостатик, открытый как эстроген с алкилирующим действием, активен при РПЖ и широко исследуется в комбинации с антимикротубулиновыми агентами, включая винбластин, винорелбин, этопозид, паклитаксел и доцетаксел. Эстрамустин, имеющий небольшую алкилирующую активность, избирательно проникает в эпителиальные клетки предстательной железы и связывается с микротрубочками и ядерным матриксом.

Преклинические исследования показали, что эстрамустин деполимеризует цитоплазматические микротрубочки и микрофиламенты, связывается с микрогубулин-ассоциированными белками, ингибирует функции Р-гликопротеина и разрушает ядерный матрикс. В течение многих лет эстрамустин применяли в качестве монотерапии у больных РПЖ. Эффективность эстрамустина в режиме монотерапии (10-16 мг/кг в день) не превышает 8-20%.

Основные побочные эффекты эстрамустина — тошнота, рвота и периферические отеки, а также есть сообщения о случаях артериальной и венозной тромбоэмболии. Борьба с этими осложнениями заключается в назначении антиэметиков и профилактике побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Митоксантрон

Несмотря на возросший интерес и появляющиеся публикации об исследованиях в области химиотерапии ГРПЖ, основной схемой до публикации результатов международного многоцентрового исследования ТАХ 327 была утвержденная FDA комбинация митоксантрона с преднизолоном. Результаты лечения ГРПЖ митоксантроном приведены в табл. 1-8.

Таблица 1-8. Комбинация митоксантрона с преднизолоном

Примечание: НД — нет данных.

В соответствии с представленными данными эта комбинация демонстрирует эффективность паллиативного лечения костной боли у больных прогрессирующим РПЖ и преимущество над монотерапией глюкокортикоидами.

Митоксантрон — цитостатический препарат, влияющий на дезоксирибонуклеииновую кислоту (ДНК), то есть ДНК-реактивный агент, синтетическое производное антрахинона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен, однако предварительные данные указывают, что препарат встраивается между основаниями молекулы ДНК, блокируя процессы репликации и транскрипции, кроме того, митоксантрон блокирует топоизомеразу, оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.

Применение митоксантрона в комбинации с глюкокортикоидами широко исследовано на основании лечения преимущественно больных с ярко выраженными симптомами опухолевых очагов в костях в результате ГРПЖ. В процессе исследования CALGB 9182 были рандомизированы на группы 244 пациента с симптомами метастатического ГРПЖ: терапия митоксантроном в комбинации с гидрокортизоном в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед либо терапия только гидрокортизоном.

При этом не наблюдали изменений показателей выживаемости, концентрации ПСА или средней безрецидивной выживаемости. Однако качество жизни было значительно улучшено в группе лечения комбинацией препаратов. В другом исследовании больные с костными метастазами в результате ГРПЖ и болевым синдромом (n=161) были рандомизированы следующим образом: группа получения метоксантрона в комбинации с преднизолоном и получения только преднизолона.

ur_t1-11.jpg

Уменьшение болевого синдрома оказалось более значительным в группе лечения комбинацией препаратов (29%) по сравнению с группой принимающих только преднизолон (12%, р=0,01). Более того, период временного благополучия длился дольше у больных, получавших митоксантрон (43 против 18 нед, р {amp}lt;0,0001). При этом в содержании ПСА и среднем времени выживания не наблюдалось значительных различий. Однако качество денэни было значительно улучшено в группе комбинированного лечения.

Комбинация митоксантрона с преднизолоном продемонстрировала паллиативный эффект при проведении мультицентрового исследования фазы II. Было отмечено как улучшение качества жизни, так и снижение болей в ответ па лечение. Только у одного из 7 пациентов с измеряемым метастатическим поражением отмечалась частичная регрессия, изменений ПСА не зафиксировано.

Умеренная миелосупрессия была единственным зарегистрированным побочным эффектом лечения. Проведенное позднее исследование, сравнивающее эффективность митоксантрона и преднизолона с монотерапией преднизолоном, используя как основной критерий качество жизни пациентов, показано преимущество комбинированного лечения. Продолжительность улучшения качества жизни в группе митоксантрон-преднизолон составила 11-19 нед по сравнению с 3-7 нед в группе преднизолона.

Побочные эффекты митоксантрона — нейтропения, аллергические реакции, песпецифическая неврологическая симптоматика. Из клинически существенных кардиоваскулярных эффектов иногда отмечали снижение фракции выброса левого желудочка, изменения электрокардиограммы и острую аритмию. Есть сообщения о развитии застойной сердечной недостаточности. Эти случаи хорошо купировались назначением препаратов наперстянки (дигиталиса) и/или диуретиков.

В целом комбинация митоксантрон/предиизолон демонстрирует паллиативный, симптоматический эффект, снижение концентрации ПСА более чем на 50% исходного, повышает качество жизни больных, но не увеличивает выживаемость и продолжительность жизни,

Сурамин

Противоопухолевая активность сурамина при лечении ГРПЖ, вероятно, связана с подавлением связывающих факторов роста (например, TGS-бета) с их рецепторами. Недавно полученные результаты исследований возобновили интерес к возможностям применения сурамина при лечении ГРПЖ.

Доцетаксел

Доцетаксел относится к группе таксанов. Они представляют собой новый тип цитотоксических препаратов, чей эффект состоит в полимеризации тубулина в стабильные микротрубочки, что ведет к нарушению нормального процесса митоза. Паклитаксел — первый препарат этого класса. Он показал подтвержденную активность против клеток РПЖ.

Предполагают, что таксаны ведут к активации апоптоза и последующему цитотоксическому действию. Исследования показали способность таксанов к непосредственному фосфорилированию bcl-2, что демонстрирует усиление апоптоза.

Обнадеживающие результаты приносят исследования с доцетакселом. Проведенные исследования I-II и III фазы показали наиболее переносимую дозу доцстаксела 70-75 мг/м2 каждые 3 нед. Более высокие дозы препарата (80-100 мг/м2) сопровождались выраженной гематологической токсичностью. Назначение доцетаксела в дозе 30-36 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед с последующим 2-недельным перерывом привело лишь к снижению гематологической токсичности, но не оказало существенного влияния на другие виды токсичности при одинаковом противоопухолевом эффекте в сравнении с 3-недельным назначением препарата. Результаты монотерапии доцетакселом приведены в табл. 1-9.

Таблица 1-9. Монотерапия доцетакселом

Примечание: * За 100% принято не абсолютное количество больных, а лишь пациенты, у которых ответ на терапию был определим, после косой черты указано количество таких пациентов; НД — нет данных.

Доцетаксел

Патофизиологические механизмы гормоноризистентности при раке предстательной железы

— гормональнозависимая опухоль, и чтобы понять механизм развития гормопорезистентных форм при РПЖ, важно уяснить взаимодействие гормонов в

ur_t1-12.jpg

мужчины.

Современные научные представления свидетельствуют о достаточной изученности патофизиологических механизмов гормонорегуляции в экспериментальной и клинической практике.

Тем не менее фундаментальные механизмы, ведущие к развитию гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРПЖ), не полностью ясны.

Известно, что необходимы многочисленные события дли трансформации клеток в злокачественные, и хотя последовательность этих событий недостаточно исследована, установлено, что они происходят как во время транскрипции темой, так и после нее. В наиболее тяжелом положении оказывается группа больных, у которых на фоне проводимой гормональной терапии (ГТ) клинический эффект отсутствует либо бывает незначительным.

При этом через короткий промежуток времени происходит прогрессирование заболевания, несмотря па адекватную ГТ. Подобное течение заболевания наблюдают, когда опухоль первично резистентна к ГТ. Среди больных РПЖ первично-резистентные опухоли к гормонотерапии составляют 15 20%. Источником первично-резистентных опухолей в основном бывают несекреторный эпителий и некоторые формы низкодифференцированного рака предстательной железы, изначально гормонорефрактерные.

Существует мнение, что в возникновении механизма андрогеннезависимости РПЖ основная роль принадлежит возможности нейроэндокринной дифференцировки опухоли, при которой происходит разрастание клопа злокачественных рецептор-негативных нейроэндокринных клеток. Это связано с высокой вариабельностью строения опухоли наклеточно-молекулярном уровне.

Гистологическая неоднородность клеток рака предстательной железы обусловлена генетической нестабильностью, приводящей к накоплению определенных генетических дефектов, которые, в свою очередь, приводят» к изменению ряда свойств опухолевых клеток: скорости роста, способности к распространению, чувствительности к препаратам гормонального воздействия, химиотерапии и т.д.

РПЖ — гетерогенное заболевание. Механизмы воздействия андрогенов на клетки рака предстательной железы недостаточно изучены, но недавние исследования дают некоторое представление о них. Известно, что андрогенная абляция способствует развитию гормононезависимых клеток, и они постепенно замещают собой большую часть других клеток опухоли.

АР-независимые механизмы могут быть связаны с нарушением процесса апоптоза в результате нарушения регуляции онкогенов. Высокие уровни экспрессии белка Вс1-2 обнаруживают чаще по мере прогрессирования РПЖ, а предотвращение разрушения микротрубочек может способствовать развитию антиапоптотического действия Вс1-2. Действительно, наиболее активные методы химиотерапии в лечении ГРПЖ основаны на процессе замедления формирования микротрубочек.

При ГРПЖ наиболее часто возникает мутация антионкогенар53. Исследования показали, что наличие сверхэкспрессии белка Bel -2 и генар53 в тканях после удаления предстательной железы коррелирует с агрессивным клиническим течением опухолевого процесса. В настоящее время проходят исследования, цель которых — изучить механизмы действия Вс1-2, поскольку в этот процесс могут быть также вовлечены онкоген MDM2 и ген-супрессор PTEN (гомолог фосфатазы и тензина).

АР-зависимые механизмы, действующие напрямую, составляют основу патологического процесса. Предполагают, что лиганднезависимая активация АР может осуществляться путем активации тирозинкиназного патогенетического пути (IGF-1, KGF, EGF). Эпидермальиый фактор роста также является сильным митогеном стромальных и эпителиальных клеток предстательной железы.

Амплификация и сверхэкспрессия АР в опухолевых тканях происходят у трети больных ГРПЖ, что может привести к гиперчувствительности АР. Мутации АР иногда приводят к нарушениям их функций. В то же время наблюдается увеличение количества андрогенов внутри клетей от конверсии in situ. Увеличение их количества может быть результатом увеличения числа энзимов, которые участвуют в синтезе андрогенов.

Поскольку мутации АР встречаются лишь в небольшой субпопуляции опухолевых клеток, сомнительно, чтобы они были причиной всех проявлений при ЛР-пезавлсимом состоянии опухоли. Возможно, мутации АР происходят под ноздействием отбора со стороны антиандрогенов. Недавнее открытие возможности слияния гена TMPRSS2, который регулируется андрогенами, и семейства онкогенов EGR-ETS позволяет предположить возможность регуляции онкогенов с помощью механизмов регуляции андрогенов.

В процессе слияния генов элемент андроген-регулируемого гена, который реагирует на андрогены, ассоциируется с генами, которые обычно не регулируются андрогенами, и эти гены тоже становятся андрогензависимыми. В настоящее время применение этого метода влечении ГРПЖ рассматривают только теоретически. Даже у пациентов мосле кастрации в тканях, пораженных метастазами, часто обнаруживают высокое содержание андрогенов, что указывает па наличие интракриппого синтеза. Возможно, высокое содержание холестерина в предстательной железе запускает определенные андрогенные механизмы.

Точного определения рецидивного рака предстательной железы в настоящее время не существует, поэтому несколько исследовательских групп недавно опубликовали практические рекомендации по определению ГРПЖ. Для описания разновидностей РПЖ, который развивается после курса начальной абляционной ГТ, используют различные термины, включая «ГРПЖ», «андрогеннезависимый рак предстательной железы» и «гормононезависимый рак предстательной железы».

ur_t1-7.jpg

Необходимо различать рак предстательной железы, резистентный к кастрации, но чувствительный к другой ГТ, и ГРПЖ. Применение при раке предстательной железы, резистентном к кастрации, ГТ второй линии, включая отмен), антиандрогенов, эстрогены и глюкокортикоиды, нередко дает положительный результат, тогда как истинный ГРПЖ не чувствителен к любым гормональным воздействиям.

1. Кастрационный уровень содержания тестостерона в сыворотке крови ({amp}lt;50 нг/дл либо {amp}lt;1,7 нмоль/л).

2. Три последовательных повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) с интервалом не меньше 1 нед, в результате чего уровень ПСА увеличивается в 2 раза по 50% относительно надира, при уровне ПСА {amp}gt;2 нг/мл.

3. Антиандрогены не применяются, как минимум, в течение 4 под.

4. Прогрессировапие количества ПСА, несмотря на последующую ГТ.

Оценку результата терапии больных андрогеннсзависимым РПЖ следует проводить на основании недавно опубликованных рекомендаций RECTST по оценке реакции на терапию у больных с солидными опухолями. Однако у 80-90% больных невозможно определить очаги с двумя измеряемыми показателями. Кроме того, при наличии мягкотканных образований прогноз обычно хуже, тем при наличии только костных метастазов.

ur_t1-8.jpg

Определение точного количества остеобластных костных метастазов до сих пор вызывает трудности. При выявлении количества метастазов можно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) осевого скелета. Поскольку причину смерти больных раком предстательной железы часто трудно определить, более достоверным показателем служит общая выживаемость (ОВ), а не опухолево-специфическая выживаемость.

Во многих современных исследованиях концентрацию ПСА используют в качестве критерия ответа на терапию, несмотря па то что до сих пор не существует четких рекомендаций в отношении должных показателей степени и длительности снижения уровня ПСА. Хотя ПСА-скрининг применяют для опенки эффективности лекарственных препаратов, достоверность этого метода и соответственно возможность использовать его для результатов лечения вызывает сомнения.

Кроме того, в значениях уровня ПСА выявлен значительный разброс из-за нестационарного воздействия препаратов на синтез ПСА. Данные, полученные в результате применения ПСА для индикации, необходимо использовать в совокупности с другими данными клинических исследований, и при этом учитывать воздействие лекарственных препаратов, используемых при терапии, на экспрессию ПСА.

Однако с помощью воспроизводимых методов исследования было доказано, что снижение концентрации ПСА {amp}gt;50% относительно уровня до начала терапии означает большую вероятность выживания. В ходе исследований Kelly и соавт. у 10 больных с понижением содержания ПСА {amp}gt;50% исходного в процессе проводимой терапии медиана выживаемости составила больше 25 мес, тогда как у тех больных, у которых не было такого снижения, медиана выживаемости составила всего 8,6 мес.

Согласно результатам исследований Smith и соавт., при снижении количества ПСА {amp}gt;50% на протяжении, по крайней мере, 8 пед среднее время выживания увеличивается и составляет 91 нед но сравнению с 38 нед у больных с меньшей степенью снижения содержания ПСА. В результате исследования TAX 327 также были отмечены улучшенные показатели выживаемости среди больных с нормальным количеством ПСА ({amp}lt;4 нг/мл, медиана выживаемости 33 мес) но сравнению с больными, у которых уровень ПСА был нарушен (медиана выживаемости 15,8 мес).

Перспектива применения антиандрогенных препаратов

ur_t1-9.jpg

За последние 2 года исследований I-II фазы были разработаны новые эффективные препараты для лечения ГРПЖ, которые можно будет использовать на практике после того, как рандомизированные испытания III фазы принесут положительные результаты. Более того, они подтверждают, что гормонорезистентный рак не обязательно может быть гормонорезистентным навсегда, MDV3100.

Первым из этих препаратов стал MDV3100 — новый антиандроген, который предотвращает попадание АР в клеточные ядра в отличие от препаратов, используемых в настоящее время, этому не препятствующих. Предполагают, что это может предотвратить экспрессию клеток опухоли. На конференции ASCO к 2009 г. был представлен отчет об исследованиях I-II фазы на основании данных о 140 пациентах с ГРПЖ.

В этом исследовании по подбору доз наблюдали снижение количества ПСА {amp}gt;50% у пациентов, ранее не проходивших курс химиотерапии, и у 45% больных с химиорезистентным РПЖ, устойчивым к химиотерапии. На основании этих результатов недавно было начато исследование III фазы, включающее более 1000 пациентов с метастатическим ГРПЖ после химиотерапии, целью которого стало увеличение ОВ.

Абиратерона ацетат

Это новый ингибитор биосинтеза андрогенов с инновационным механизмом действия, способный подавлять синтез андрогенов в яичках, надпочечниках и и опухолевых клетках, который показан для лечения пациентов с

после химиотерапии.

В многоцентровое рандомизированное исследование абиратерона ацетата III фазы были включены 1195 мужчин, ранее принимавших доцетаксел. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы: получавших абиратерона ацетат (1000 мг в сутки) в комбинации с преднизоном (по 5 мг 2 раза в сутки) и получавших плацебо также в комбинации с преднизоном.

Все вторичные конечные точки исследования, включая время до ПСА-прогрессии (10,2 против 6,6 мес; р {amp}lt; 0,001), выживаемость без прогрессии (5,6 против 3,6 мес; р {amp}lt; 0,001) и количество больных со снижением ПСА {amp}gt; 50% (29 против 6%; р {amp}lt; 0,001) продемонстрировали достоверно лучшие показатели в группе абиратерона [De Bono et al., 1995-2005].

По данным обновленного анализа, представленным на ASCO 2011, медиана общей выживаемости при медиане наблюдения 20,2 мес составила 15,8 мес в группе пациентов, получающих абиратерона ацетат, по сравнению с 11,2 мес в группе пациентов, получавших плацебо, HR = 0,74; р {amp}lt; 0,0001.

В исследовании, помимо прочих результатов, при сравнении с контрольной группой были сделаны следующие наблюдения: явные значимые различия в интенсивности болевого синдрома, ею обострений или частоте применения дополнительной паллиативной терапии по поводу болевого синдрома; значимые различия со стороны оценок качества жизни (по опроснику FACT-P). Таким образом, период жизни, продлеваемый в результате терапии абиратерона ацетатом, совпадает со временем достоверного улучшения качества жизни.

Результаты данного исследования послужили основанием для регистрации абиратерона ацетата в США и Европе для терапии пациентов с мКРРПЖ, ранее получавших терапию таксанами. Более 4000 человек с метастатическим РПЖ успению прошли курс лечения абиратерона ацетатом, который не только позволил продлить жизнь, но и сохранить ее приемлемое качество.

В ближайшее время регистрация препарата абиратерона ацетат ожидается и в России. Препарат будет показан к применению в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел. Абиратерона ацетат включен в Европейские рекомендации для лечения распространенных стадий кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Абиратерона ацетат

после химиотерапии.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Мужской журнал